為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號）和《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》（2016年第61號通告）等多個(gè)技術(shù)指導原則，本文是上述指導原則的補充文件。

 

　　改劑型藥品是指該劑型在美國、歐盟或日本均未獲準上市，或無(wú)法確定同劑型參比制劑的藥品。

 

　　本文件適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作中口服固體制劑改劑型且不顯著(zhù)改變給藥途徑藥品的評價(jià)。評價(jià)工作包括但不限于本文件中描述的內容。

 

 

　　口服固體制劑改劑型藥品，從藥代動(dòng)力學(xué)角度可分為不顯著(zhù)改變藥代動(dòng)力學(xué)行為和顯著(zhù)改變藥代動(dòng)力學(xué)行為兩類(lèi)。

 

　　本文件所指的不顯著(zhù)改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改變劑型，如：片劑、膠囊劑、干混懸劑和顆粒劑等劑型間的改變；顯著(zhù)改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改變劑型，如：普通口服固體制劑改為緩控釋制劑等劑型間的改變。

 

 

　　 （一）改劑型的科學(xué)性和合理性

 

　　從藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、臨床需要、患者的依從性、藥物經(jīng)濟學(xué)、與原研劑型參比制劑的優(yōu)劣比較等方面分析論證改劑型藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。

 

　　 （二）藥學(xué)評價(jià)

 

　　與原研劑型參比制劑系統進(jìn)行對比試驗，評價(jià)兩者的異同與優(yōu)劣。改劑型藥品質(zhì)量應與原研劑型參比制劑質(zhì)量相當。評價(jià)內容主要包括以下幾個(gè)方面：

 

　　1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對照原研劑型參比制劑與所改劑型的要求，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗證。

 

　　2.原輔料的控制：

 

　　 （1）分析檢測原料藥的關(guān)鍵理化特性（如：晶型、不同pH條件下溶解度、粒度與粒度分布、pKa、logP等）；原料藥和輔料的相容性試驗及結果。

 

　　 （2）分析檢測輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。

 

　　3.質(zhì)量控制：系統分析比較與原研劑型參比制劑質(zhì)量差異。重點(diǎn)關(guān)注：藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應進(jìn)行結構確證、雜質(zhì)定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點(diǎn)的其他關(guān)鍵項目。

 

　　4.穩定性試驗：重點(diǎn)關(guān)注性狀、溶出曲線(xiàn)、有關(guān)物質(zhì)（特別是新增雜質(zhì)）、含量測定等項目。

 

　　 （三）生物等效性試驗或臨床試驗

 

　　以生物等效為立題依據且不顯著(zhù)改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改劑型藥品，應與原研劑型參比制劑進(jìn)行生物等效性試驗。

 

　　改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改劑型藥品，建議與原研劑型參比制劑進(jìn)行相對生物利用度研究及臨床試驗。

 

 

　　其他未盡事宜請參照國家食品藥品監督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號通告）、《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》（2016年第61號通告）和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗一般考慮》（2017年第18號通告）等有關(guān)文件進(jìn)行。

 

 

　　為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號）和《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》（國辦發(fā)〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》（2016年第61號通告）等多個(gè)技術(shù)指導原則，本文是上述指導原則的補充文件。

 

　　改鹽基藥品系指制劑中使用的原料藥在美國、歐盟或日本均未獲準使用或無(wú)法確定含有相同原料藥的參比制劑的藥品。

 

　　本文件適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作中適應癥相同的改鹽基藥品的評價(jià)。評價(jià)工作包括但不限于本文件中描述的內容。

 

 

　　不同藥品如果活性成分相同，僅成鹽形式不同，稱(chēng)為改鹽基藥品，包括改變已知鹽類(lèi)活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等原料藥與制劑。

 

　　原則上講，通過(guò)改變成鹽形式制成的藥品應不改變其藥理作用，僅改變其理化性質(zhì)（如溶解度、穩定性等），以適應儲存、生產(chǎn)或臨床用藥的需要。但是，每種不同成鹽形式的藥品都是具有獨特化學(xué)性質(zhì)和生物活性的化合物，其理化性質(zhì)改變后，可引起藥理作用程度或性質(zhì)、體內過(guò)程的改變（如溶解度改變可影響藥品的體內吸收，甚至體內藥動(dòng)學(xué)過(guò)程也會(huì )因此有所變化），從而影響藥品的藥效作用強度、作用位點(diǎn)和持續時(shí)間，有的甚至出現新的毒性、活性或適應癥改變，其臨床療效和藥品的安全性也不盡相同。對此類(lèi)藥品進(jìn)行再評價(jià)是仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)工作的重要組成部分。

 

 

　　改鹽基藥品包括原料藥與制劑。對改鹽基藥品的有效性和安全性評價(jià)應以被改鹽基藥品為對照，進(jìn)行對比試驗，并對二者在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價(jià)。研究?jì)热葜饕w現在以下幾個(gè)方面：

 

　　 （一）改鹽基的科學(xué)性和合理性

 

　　從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。

 

　　 （二）藥學(xué)研究

 

　　藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對照，進(jìn)行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價(jià)。改鹽基藥品質(zhì)量應與被改鹽基藥品的參比制劑質(zhì)量相當。研究?jì)热葜饕獮橐韵聨讉€(gè)方面：

 

　　1.原料藥

 

　　 （1）結構鑒定：按照化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)2.1類(lèi)要求進(jìn)行結構確證，應提供充足的成鹽證據。

 

　　 （2）理化性質(zhì)：應進(jìn)行理化性質(zhì)的系統研究并與被改鹽基藥品進(jìn)行比較，重點(diǎn)關(guān)注下述對比試驗數據：溶解度（不同pH、不同溶劑等）、pKa（pKb）、吸濕性（臨界相對濕度及吸濕曲線(xiàn)）、晶型等。應盡可能提供詳細的被改鹽基藥品理化性質(zhì)文獻信息。

 

　　 （3）質(zhì)量控制：應進(jìn)行與安全性、有效性有關(guān)的各項目的系統研究并進(jìn)行比較，重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結構確證的嚴謹性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對比試驗數據，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性，對于存在潛在安全風(fēng)險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統研究與控制，說(shuō)明雜質(zhì)限度制訂的依據。

 

　　 （4）穩定性試驗：應進(jìn)行各質(zhì)控項目試驗的比較和分析，重點(diǎn)關(guān)注性狀、晶型、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。

 

　　2.制劑

 

　　 （1）劑型及產(chǎn)品組成：不同成鹽方式對藥品的理化性質(zhì)可能有很大影響，理化性質(zhì)對于劑型選擇和確定生產(chǎn)工藝非常重要。應關(guān)注劑型與規格的選擇依據，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，注意與被改鹽基的參比制劑的比較。

 

　　 （2）原輔料的控制：①分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等）及其控制；說(shuō)明是否進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據；如進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗，簡(jiǎn)述試驗情況，包括試驗設計、考察指標、試驗結果等。②簡(jiǎn)述輔料是否適合所用的給藥途徑，結合輔料在處方中的作用分析主要輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。如有變更，對變更處方后輔料的合理性以及處方的合理性進(jìn)行分析研究。

 

　　 （3）質(zhì)量控制：應進(jìn)行與安全性有效性有關(guān)的各項目的系統研究與比較，重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結構確證的嚴謹性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對比試驗數據，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性等，對于存在潛在安全風(fēng)險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統研究與控制，說(shuō)明雜質(zhì)限度制訂的依據，以及溶出曲線(xiàn)等能反映其劑型特點(diǎn)的關(guān)鍵項目的對比試驗。

 

　　 （4）穩定性試驗：應進(jìn)行各質(zhì)控項目試驗的比較和分析，重點(diǎn)關(guān)注性狀、溶出曲線(xiàn)、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。

 

　　 （三）非臨床研究

 

　　因改鹽基藥品已上市并用于臨床治療，一般情況下，體內藥理活性成分相同，原則上不再開(kāi)展非臨床藥效學(xué)和毒理學(xué)研究。

 

　　應分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比，是否增加了與鹽基相關(guān)的潛在安全風(fēng)險。重點(diǎn)關(guān)注：成鹽藥品的毒性是否與成鹽時(shí)結合的陰陽(yáng)離子有密切關(guān)系；成鹽的制備過(guò)程中是否可能產(chǎn)生新的潛在的毒性雜質(zhì)；體內是否可能產(chǎn)生毒性代謝物。必要時(shí)按照化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)2.1類(lèi)要求進(jìn)行毒理學(xué)研究。

 

　　 （四）生物等效性試驗或臨床試驗

 

　　以等效為立題依據的改鹽基藥品，開(kāi)展與被改鹽基藥品參比制劑的生物等效性研究；以?xún)?yōu)效為立題依據的改鹽基藥品，建議以被改鹽基藥品作為參比制劑，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究/藥效動(dòng)力學(xué)研究和（或）相應的臨床試驗。

 

 

　　其他未盡事宜請參照國家食品藥品監督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）、《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》（2016年第61號通告）和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)臨床有效性試驗一般考慮》（2017年第18號通告）等有關(guān)文件進(jìn)行。